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Optogenetic Methods Restore Partial Vision in a Blind Patient
An international research team has shown that optogenetic therapy has helped to partially regain visual function in a patient with retinitis pigmentosa. This is a milestone towards a gene therapy that could restore vision.
Clinical trial results show for the first time that optogenetic methods can partially restore vision in a blind human patient. The achievement marks a milestone towards developing mutation-independent therapies for inherited photoreceptor diseases. It was reported in Nature Medicine by an international research team led by José-Alain Sahel and Botond Roska including members from the Institut de la Vision and Hôpital National des Quinze-Vingts, Paris, the University of Pittsburgh, the Institute of Molecular and Clinical Ophthalmology Basel (IOB), StreetLab, and GenSight Biologics (Euronext: SIGHT).
“Enabling a patient to regain partial vision by optogenetics could not have happened without the engagement of the patient, the efforts of our multidisciplinary team at the Institut de la Vision and GenSight, and the longstanding collaboration with Botond Roska, which was at the origin and core of all this project ” says first and corresponding author José-Alain Sahel, Distinguished Professor and Chairman of Ophthalmology at the University of Pittsburgh, Professor at Sorbonne University and Hôpital National des Quinze-Vingts, and Founding Director of the Institut de la Vision.
"The findings provide proof-of-concept that using optogenetic therapy to partially restore vision is possible" says last and corresponding author Botond Roska, Founding Director at IOB and Professor at the University of Basel.
Optogenetics involves genetically altering cells so that they produce light-sensitive proteins called channelrhodopsins. The technique has a nearly 20-year history in neuroscience but, so far, clinical benefit of optogenetics had not been demonstrated. A collaboration between the teams of José-Alain Sahel and Botond Roska culminated in the findings reported today that reflect 13 years of multidisciplinary effort.
The goal of the research is to treat inherited photoreceptor diseases, which are widespread causes of human blindness. Photoreceptors are light-sensing cells in the retina that use proteins called opsins to deliver visual information to the brain via the optic nerve. Photoreceptors progressively degenerate, and then blindness sets in. To restore light-sensing capability, the team uses gene therapy methods to deliver channelrhodopsins into the retina's ganglion cells.
For the current study, the team delivered the gene coding for a channelrhodopsin called ChrimsonR. This particular protein senses amber light, which is safer for retinal cells than the blue light used for other types of optogenetic research. The team also developed specialized goggles outfitted with a camera that captures and projects visual images onto the retina at amber light wavelengths.
Training with the goggles began nearly five months after the injection, thus giving ChrimsonR expression time to stabilize in ganglion cells. Seven months later, the patient began reporting signs of visual improvement.
Test results showed he could locate, touch and count objects on a white table placed in front of him, but only with the aid of the goggles. Without the goggles, he was unable to perform these exercises. One test involved perceiving, locating, and then touching a large notebook or a smaller staple box. The patient touched the notebook during 36 of 39 separate evaluations (in other words, 92% of the time), but could pick out the smaller staple box only 36% of the time. In a second test, the subject correctly counted glass tumblers on the table 63% of the time.
During a third test, the subject wore a skull-cap affixed with electrodes that took non-invasive electroencephalography (EEG) readings of his brain activity. A tumbler was alternately taken on or off the table, and the subject had to press a button indicating whether it was present or absent. Importantly, EEG readings showed that correlated changes in activity during this testing were concentrated in the visual cortex.
The team also trained a software decoder to evaluate the EEG readings. By simply measuring neuronal activity, the decoder could tell with 78% accuracy if the tumbler was present or not in a given trial. This last evaluation, Roska says, helped to confirm that brain activity is indeed related to a visual object, and "therefore that the retina is no longer blind."
“Importantly, blind patients with different kinds of neurodegenerative photoreceptor disease and a functional optic nerve will potentially be eligible for the treatment. However, it will take time until this therapy can be offered to patients” commented Sahel.
Original publication:
Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy
José-Alain Sahel, Elise Boulanger-Scemama, Chloé Pagot, Angelo Arleo, Francesco Galluppi, Joseph N. Martel, Simona Degli Esposti, Alexandre Delaux, Jean-Baptiste de Saint Aubert, Caroline de Montleau, Emmanuel Gutman, Isabelle Audo, Jens Duebel, Serge Picaud, Deniz Dalkara, Laure Blouin, Magali Taiel & Botond Roska
Nature Medicine 2021 (online May 24):
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01351-4
Optogenetische Gentherapie lässt Erblindeten partiell wieder Sehen
Ein internationales Forschungsteam konnte zeigen, dass eine optogenetische Gentherapie bei einem wegen erblicher Retinitis pigmentosa erblindeten Patienten dazu beiträgt, einen Teil der Sehkraft wieder herzustellen. Dies ist ein Meilenstein auf dem Weg zu Gentherapien zur potenziellen Umkehr von Blindheit.
In Nature Medicine veröffentlichte klinische Daten zeigen erstmals, dass optogenetische Methoden einem erblindeten Menschen eine gewisse Sehfähigkeit zurückgeben können. Dieser Erfolg ist ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg zur Entwicklung von Gentherapien für erbliche Erkrankungen von Lichtrezeptor-Zellen – und zwar unabhängig von den Mutationen, die diese Erbkrankheiten verursachen. Die Daten wurden in Nature Medicine publiziert. Sie stammen aus einer Studie eines internationalen Forschungsteams unter der Leitung von José-Alain Sahel und Botond Roska. Zum Forschungsteam gehören Mitglieder des Institut de la Vision und Hôpital National des Quinze-Vingts in Paris, der Universität Pittsburgh, dem Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel (IOB), StreetLab und GenSight Biologics (Euronext: SIGHT).
„Dass wir einem Erblindeten durch optogenetische Therapie das Augenlicht teilweise zurückgeben konnten war nur möglich durch die Mitarbeit des Patienten selbst, durch Anstrengungen der multidisziplinären Teams im Institut de la Vision und bei GenSight sowie durch die langjährige Zusammenarbeit mit Botond Roska vom IOB, die den Grundstein und das Fundament für dieses Projekt legte“, sagt José-Alain Sahel. Er ist der erstgenannte und Korrespondenz-Autor der klinischen Studie sowie Distinguished Professor und Leiter des Departements Ophthalmologie an der Universität Pittsburgh, Professor sowohl an der Universität Sorbonne, dem Hôpital National des Quinze-Vingts und Gründungsdirektor des Institut de la Vision.
„Die Studienergebnisse beweisen das Wirkkonzept, dass eine optogenetische Gentherapie zur partiellen Wiederherstellung von Sehfähigkeit, machbar ist“, sagt Botond Roska, Gründungsdirektor des IOB und Professor an der Universität Basel.
Bei der Optogenetik werden Zellen genetisch so verändert, dass sie lichtempfindliche Proteine, sogenannte Channelrhodopsine, produzieren. Diese Technik existiert bereits seit fast 20 Jahren im Bereich Neurowissenschaften, aber bisher wurde der klinische Nutzen der Optogenetik nicht nachgewiesen. Die heute gemeldeten Ergebnisse widerspiegeln 13 Jahre multidisziplinärer Bemühungen und sind der Höhepunkt der Zusammenarbeit zwischen den Teams von José-Alain Sahel und Botond Roska.
Ziel der Forschung ist die Behandlung von erblichen Erkrankungen der Fotorezeptoren im Auge. Diese sind ein weitverbreiteter Grund für Erblindung beim Menschen. Fotorezeptoren sind lichtsensible Zellen in der Netzhaut, die so genannte Opsin-Proteine nutzen, um visuelle Information via Sehnerv vom Auge ans Gehirn zu liefern. Die Fotorezeptoren degenerieren allmählich, und dann setzt die Erblindung ein. Um die Lichtsensibilität wiederherzustellen, setzte das Team gentherapeutische Methoden ein, um Channelrhodopsine in die Ganglienzellen der Netzhaut einzubringen.
Für die aktuelle Studie lieferte das Team das Gen, das für ein Channelrhodopsin namens ChrimsonR kodiert in die Netzhaut. Dieses spezielle Protein empfängt bernsteinfarbenes Licht, das für Netzhautzellen sicherer ist als das blaue Licht, das für andere Arten der optogenetischen Forschung verwendet wird. Das Team entwickelte zudem eine spezielle Brille, die mit einer Kamera ausgestattet ist, die visuelle Bilder erfasst und in bernsteinfarbenen Lichtwellenlängen auf die Netzhaut projiziert.
Für die aktuelle Studie startete das Team das Training mit der Brille fast fünf Monate nach der Injektion. So konnte sich die die ChrimsonR-Expression in der Zeit in den Ganglienzellen stabilisieren. Sieben Monate später begann der Patient über Anzeichen einer Sehverbesserung zu berichten.
Testresultate zeigten: Der Patient konnte Objekte auf einem weissen Tisch vor seinen Augen lokalisieren, berühren und zählen, jedoch nur mithilfe der Spezialbrille. Ohne die Brille gelangen ihm diese Übungen nicht. Ein Test beinhaltete die Wahrnehmung, Lokalisierung und Berührung eines grossen Notizbuchs oder einer kleinen Schachtel mit Heftklammern. Der Patient berührte in 36 von 39 voneinander unabhängigen Untersuchungen (also in 92% aller Tests) das Notizbuch. Bei der kleinen Schachtel gelang dies nur in 36% der Fälle. In einem zweiten Test zählte der Patient Gläser auf dem Tisch in 63% aller Fälle korrekt.
Während einer dritten Testreihe trug der Patient eine Kopfhaube mit Elektroden, die ein nicht-invasives Elektro-Enzephalogramm (EEG) seiner Gehirnaktivität aufzeichneten. Ein Glas wurde abwechselnd vom Tisch entfernt bzw. darauf platziert und der Patient musste Knöpfe drücken, um das Vorhandensein oder Fehlen des Glases zu bestätigen. Wichtig ist, dass die EEG-Messungen bei diesem Test zeigten, dass sich die korrelierten Aktivitätsänderungen im visuellen Kortex konzentrierten.
Das Forschungsteam trainierte zudem einen Software-Decoder für die Auswertung der EEG Aufzeichnungen. Durch einfache Messungen der neuronalen Aktivität konnte der Decoder mit 78% Trefferquote feststellen, ob das Glas bei einer bestimmten Testreihe auf dem Tisch vorhanden war, oder nicht. Diese letzte Auswertung, so Roska, half dabei, zu bestätigen, dass die Gehirnaktivität tatsächlich mit einem visuellen Objekt in Verbindung steht, und „beweist, dass die Netzhaut nicht mehr blind ist.“
„Wichtig ist, dass blinde Patienten mit verschiedenen Arten von neurodegenerativen Fotorezeptor-Erkrankungen und einem noch funktionierenden Sehnerv potenziell für die Behandlung in Frage kommen. Es wird aber noch einige Zeit dauern, bis diese Therapie den Patienten angeboten werden kann“, kommentierte Sahel.
Link zur Publikation in Nature Medicine:
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01351-4